Нова генетична форма на АЛС при деца – какво разкрива науката?

Как учените откриха нова форма на АЛС при деца?

При изследване на 11 пациенти, чието заболяване беше медицинска загадка, международен екип изследователи откри нова и уникална форма на амиотрофична латерална склероза (АЛС). За разлика от повечето случаи на АЛС, болестта започнала да атакува тези пациенти още в детството, влошавала се по-бавно от обичайното и била свързана с ген, наречен SPTLC1, който е част от системата на тялото за производство на мазнини. Предварителните резултати предполагат, че генетичното заглушаване на активността на въпросния ген би било ефективна стратегия за борба с тази форма на АЛС.

Какво прави тази форма на АЛС различна от обичайните случаи?

„АЛС е парализиращо и често смъртоносно заболяване, което обикновено засяга хора на средна възраст. Ние открихме, че генетична форма на болестта може да застрашава и деца. Нашите резултати за първи път показват, че АЛС може да бъде причинена от промени в начина, по който тялото разгражда липидите“, казва старшият автор Карстен Бьонеман, изследовател от Националния институт за неврологични разстройства и инсулт (NINDS), част от Националните институти по здравеопазване (NIH) на САЩ.

Д-р Бьонеман е ръководител на изследователски екип, който използва напреднали генетични техники за разгадаване на някои от най-мистериозните детски неврологични заболявания в света.

Как екипът идентифицира ролята на гена SPTLC1?

При настоящото изследване екипът открил, че в 11 от тези случаи става дума за АЛС, която е свързана с вариации в ДНК секвенцията на гена SPTLC1, отговарящ за производството на разнообразен клас мазнини, наречени сфинголипиди.
Освен това екипът работил съвместно с учени от лаборатории в Университета за унифицирани услуги (USU) в Мериленд, САЩ и Цюрихския университет в Швейцария. Заедно те не само открили как вариации в SPTLC1 водят до АЛС, но и разработили стратегия за противодействие на тези проблеми.

Кой беше първият случай, довел до откритието?

Изследването започнало с Клаудия Дигрегорио – млада жена от района на Пулия в Италия. Нейният случай бил толкова озадачаващ, че Папа Франциск лично я благословил във Ватикана преди заминаването й за САЩ, където щяла да бъде изследвана от екипа на д-р Бьонеман в Клиничния център на NIH.

Като много други пациенти, Клаудия можела да се придвижва само с инвалидна количка и да диша само с помощта на хирургично имплантирана трахеостомична тръба. Неврологичните прегледи, направени от изследователите, разкрили, че тя и други пациенти имат много от основните характеристики на АЛС, в това число тежко отслабени или парализирани мускули. Освен това мускулите на някои от пациентите показвали признаци на атрофия при преглед с микроскоп или скенер.

С какво се различава тази форма на АЛС по отношение на протичането?

При все това тази форма на АЛС изглеждала различна. При повечето пациенти тази болест се открива на около 50-60 годишна възраст, след което се влошава толкова бързо, че болните обикновено умират в рамките на 3 до 5 години след диагностирането й. В настоящия случай към края на изследването пациентите били живели с между 5 и 20 години по-дълго от това.

Какви генетични промени откриват учените?

„Тези млади пациенти имаха много от проблемите с горните и долните моторни (двигателни) неврони, които са показателни за АЛС – отбелязва д-р Паям Мохасел, клиничен изследовател от NIH и водещ автор на проучването. - Това, което правеше тези случаи уникални, беше ранната възраст на възникване на болестта и по-бавното прогресиране на симптомите. Това ни накара да се зачудим какво стои в основата на тази по-различна форма на АЛС.“

Първите улики дошли от анализа на ДНК на пациентите. Изследователите използвали генетични инструменти от следващо поколение, за да разчетат екзома на участниците – ДНК последователностите, в които се съдържат инструкциите за производството на протеини. Те открили, че при пациентите имало явни промени в един и същ тесен участък от гена SPTLC1.

Какво означават мутациите в гена SPTLC1?

Четири от тях били наследили въпросните промени от родител, докато в останалите шест случая те изглеждали последица от нововъзникнали мутации в гена. Този вид мутации могат да възникнат спонтанно при бързото делене на клетките преди или малко след зачеването.

За мутациите в SPTLC1 е известно също така, че предизвикват различно неврологично разстройство, наречено наследствена сетивна и автономна невропатия тип 1 (HSAN1). Протеинът SPTLC1 е подединица на ензим, наречен SPT, който катализира първата от няколко реакции, необходими за производството на сфинголипиди.

Какво откриват учените за ролята на липидите и ензима SPT?

Причиняващите HSAN1 мутации карат ензима да произвежда атипични и вредни версии на сфинголипидите.
Първоначално учените смятали, че причиняващите АЛС мутации, открити от тях, може да пораждат подобни проблеми. Но в кръвните тестове на пациентите нямало следа от вредните сфинголипиди.

„В онзи момент се почувствахме, сякаш сме стигнали до задънена улица... За щастие екипът на д-р Дън имаше някои идеи.“

В течение на десетилетия въпросният екип изследвал ролята на сфинголипидите за здравето и болестите. С помощта на тези учени изследователите преразгледали кръвните проби от пациентите с АЛС и открили, че нивата на типичните сфинголипиди били ненормално високи. Това предполагало, че АЛС мутациите повишавали активността на ензима SPT.

Какви експерименти доказват механизма на заболяването?

Подобни резултати били наблюдавани, когато учените програмирали неврони, култивирани в лабораторията, да носят причиняващите АЛС мутации в SPTLC1. Тези неврони произвеждали по-високи нива на типичните сфинголипиди в сравнение с контролните клетки. Разликата се засилвала, когато невроните били захранвани с аминокиселината серин – ключова съставка в SPT реакцията.

Предишни изследвания бяха предположили, че допълнителният прием на серин може да бъде ефективно лечение за HSAN1. На базата на резултатите от тях авторите на настоящото изследване препоръчали да се избягва приемането на серин при лечението на пациентите с АЛС.

Може ли генетичното заглушаване да спре болестта?

След това екипът на д-р Дън провел серия експерименти, които показали, че причиняващите АЛС мутации пречат на друг протеин, наречен ORMDL, да потиска активността на SPT.

„Нашите резултати предполагат, че тези пациенти с АЛС на практика живеят без спирачка на активността на SPT... Помислихме си, че възстановяването на тази спирачка може би ще е добра стратегия за лечението на този тип АЛС.“

За да тества това предположение, екипът на Бьонеман създал малки интерфериращи РНК нишки, предназначени да изключват мутиралите SPTLC1 гени при пациентите. Експерименти върху кожни клетки от пациентите показали, че тези РНК нишки едновременно понижават активността на гена SPTLC1 и възстановяват нормалните нива на сфинголипидите.

Какви са перспективите за лечение на тази форма на АЛС?

“Тези предварителни резултати предполагат, че е възможно да бъде използвана прецизна генно заглушаваща стратегия за лечение на пациентите с този тип АЛС. Освен това проучваме и други начини да настъпим спирачката, забавяща активността на SPT – казва д-р Бьонеман. - Крайната ни цел е да превърнем тези идеи в ефективни терапии за пациентите ни, които сега не разполагат с варианти за лечение.“

Заключение

Това откритие променя представите за етиологията на АЛС и открива нови възможности за персонализирана терапия, насочена към конкретни генетични мутации. Изследването на гена SPTLC1 може да се превърне в ключ към разработването на иновативни терапии за детската АЛС.

Следете научните разработки – генетичната медицина е все по-близо до промяна на реалността за пациентите с редки невродегенеративни заболявания.

Често задавани въпроси

Какво представлява АЛС?

Амиотрофичната латерална склероза е невродегенеративно заболяване, което засяга моторните неврони и води до постепенно отслабване на мускулите.

Как се различава детската форма от типичната АЛС?

Тя започва в ранна възраст и прогресира по-бавно, което позволява по-дълго оцеляване.

Каква е ролята на гена SPTLC1?

Този ген участва в синтеза на мазнини (сфинголипиди), а неговите мутации нарушават регулацията на ензима SPT.

Може ли откритието да доведе до ново лечение?

Да, изследователите вече тестват генно заглушаване, което може да възстанови нормалната функция на клетките.

Статия от вестник Лечител

Може да откриете магазини Лечител ТУК, а при нужда позвънете или ни пишете ТУК!