Разстройствата на нервното развитие (РНР) са група състояния, засягащи развитието и функцията на мозъка. Те започват през периода на развитието и пораждат дефицити, които предизвикват нарушения на мозъчната функция. РНР включват: разстройства от аутистичния спектър (РАС), хиперактивност с дефицит на вниманието (ХАДВ), интелектуални недъзи, моторни разстройства на нервното развитие (включително тикови разстройства) и специфични нарушения на способността за учене (в това число дислексия). Между тези състояния съществува висока степен на коморбидност – например повечето хора с РАС проявяват и симптоми на ХАДВ, а около 15 до 25% от тези с ХАДВ имат симптоми на РАС. Също така изследвания при близнаци откриха, че при засегнатите от дислексия има над 8 пъти по-висока честота на РНР от средностатистическата.
Разпространението на РНР нараства според данни от последните изследвания за глобалното бреме на болестите. Случаите както на РАС, така и на ХАДВ са се увеличили през последното десетилетие. Дислексията е широко разпространена, засягайки около 20% от световното население (един на всеки пет души) – в еднаква степен жени и мъже.
Има много възможни обяснения за това нарастващо разпространение. Едно от тях може да е подобреният диагностичен скрининг. Други предполагаеми фактори са майчините обменни нарушения и отклонения от препоръките за храненето и начина на живот. Все повече бива призната ролята на храненето през бременността и нервното развитие, като недостатъчният прием на определени нутриенти се свързва с ХАДВ, РАС, промени в когнитивната функция и зрителни и двигателни дефицити.
Един възможен допринасящ фактор за РНР е недостатъчният прием на холин, особено в ключовите стадии на нервното развитие, което обхваща първите 1000 дни от живота на детето. Холинът е жизненоважен за оптималното нервно развитие и функция на мозъка. Сега изследователи направиха обзор на основните изследвания, които описват ефекта от холина върху РНР, с цел по-добро разбиране на неговата роля за възникването и третирането на тези състояния.
Механистични изследвания
Холинът е есенциален микронутриент, който е прекурсор на мозъчния невротрансмитер ацетилхолин и фосфолипидите, изграждащи мембраните на клетките, в това число фосфатидилхолин. Той е също и метилов донор, за който е известно, че играе централна роля за растежа и развитието на мозъка, поддържайки функционалната и структурната цялост на клетъчните мембрани. Чрез своите метаболити холинът участва в метилирането на гени, свързани с паметта и когнитивната функция.
Няколко механистични изследвания са проучвали ефектите от холина върху мозъчното развитие и механизмите в основата им. Известно е, че плодът и новороденото имат високи потребности от холин, като се смята, че ролята на микронутриента за метилирането на омега-3 киселината DHA (докозахексаенова киселина) и хистона е като модификатор на гени, свързани с аспекти на ученето и паметта.
Холинът е необходим и за нормалното развитие на паметта, което вероятно се дължи на промените, които поражда в развитието на центъра на паметта в мозъка – хипокампуса. Смята се, че нутриентът влияе върху пролиферацията и апоптозата на стволовите клетки, с което може да модифицира мозъчната структура и функция. При миши модели е показано, че третирането с холин след раждането може да модулира невронната пластичност, предотвратявайки дефицити в двигателната координация и подобрявайки гъстотата на дендритните шипове и морфологията на невроните. Освен това беше открито, че холинът частично възстановява комплексността на дендритната структура при невроните в хипокампуса на мишки с дефицит на желязо.
Друго изследване показа, че понижените запаси от холин по време на бременността може да намаляват броя на кортикалните невронни мозъчни стволови клетки (NPC), което демонстрира, че холиновите запаси регулират развитието на мозъчната кора.
Изследване при мишки, фокусирано върху аутизма, показа, че даването на холин на потомството на майки с дефицит на метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR) може да намалява аутистичния фенотип. По-нататъшни проучвания откриха, че приемът на холин подобрява нарушенията в социалното взаимодействие при миши модел на аутизъм, спомагайки за намаляване на дефицитите в социалното поведение и безпокойството.
Холинът през вътреутробното развитие и бременността
Изследователи описаха как дефицитът на холин през чувствителни периоди от мозъчното развитие би могъл да предизвика перманентни промени в мозъчната функция и да доведе до трайни когнитивни и паметови дефицити. Тъй като холинът е важен за развитието на мозъка, учени изразиха опасения относно нивата му при бебетата с много ниско родилно тегло, както и по повод това, че хранителният прием на съединението при недоносените бебета често е под определеното достатъчно количество и дефицитите са очевидни до десетия ден след раждането.
При Сейшелското изследване на храненето при развитието на децата холинът беше посочен като един от ключовите нутриенти, за които се очаква да имат директни ефекти върху нервното развитие, както преди, така и след раждането. Ниската наличност на холин в утробата беше свързана и с нарушена диференциация на невроните в ретината, което говори за роля в развитието на зрителната система.
Актуализиран системен обзор от 2020 година, базиран на данни от 38 изследвания при животни и 16 при хора, заключи, че холинът през първите 1000 дни от живота би могъл да: (1) подкрепя нормалното развитие на мозъка; (2) предпазва от фактори, увреждащи невроните и метаболизма, в това число и алкохол; и (3) подобрява нервната и когнитивната функция. Допълнителен системен обзор, съпоставящ доказателства от 30 публикации, откри, че по-високият прием на холин от майката с голяма вероятност е свързан с подобрена неврокогнитивна функция и нервно развитие на детето.
Дефицитът на холин е често срещан през бременността. Средният прием при жените в детеродна възраст беше проучен при обзор на 23 изследвания и беше съобщено, че варира от 233 до 383 мг на ден, дори ако се включи холинът от хранителни добавки. Това е значително по-ниско от определения достатъчен прием от 480 мг на ден за бременните жени. При скорошно изследване в Германия едва 7% от бъдещите майки постигали достатъчен прием на холин. По същия начин в австралийска извадка от бременни жени средният прием бил 362 мг на ден в началото на бременността, като яйцата набавяли само 17% от холина. Авторите заключават, че малко бременни жени приемат достатъчна доза холин и че това трябва да бъде подобрено.
Образни изследвания на мозъка (при животни)
Няколко образни изследвания са проучвали ролята на холина за мозъчната структура и функция, използвайки животински модели. През 2016 година учени хранили свине с бедна на холин диета или такава, съдържаща достатъчни количества холин, през втората половина от бременността и открили, че потомството на тези с дефицит на съединението имало по-малък общ обем на мозъка, измерен чрез ядрено-магнитен резонанс, 30 дни след раждането. Концентрациите на глицерофосфохолин и фосфохолин също били по-ниски, което показва, че дефицитът на холин изглежда забавя нервното развитие и води до структурни и метаболитни промени. Друг труд на същия екип, използващ подобен подход, по-нататък показал, че прасетата с недостиг на холин имали значително намалено сиво вещество в левия и десния кортекс в сравнение с тези, които получавали достатъчно холин преди раждането.
Изследвания при хора
- Разстройства от аутистичния спектър
Смята се, че хранителният статус (в това число ниският холин) играе ключова роля за тежестта и честотата на основните симптоми на РАС. Изследвания при хора се фокусираха върху възможната роля на холина във връзка с тези разстройства.
Спектроскопски образни изследвания при деца с РАС на възраст 3-4 години откриха, че нивата на холина в сивото и бялото мозъчно вещество са понижени в сравнение с нормално развитите деца. Друг труд, фокусирал се върху състава на бялото вещество, също установи, че РАС и тяхната тежест са свързани с по-ниски нива на холина в това вещество и в така наречения перисилвен кортекс. Беше открито също, че нивата на мозъчните метаболити (съотношенията между холина и креатина) са значително променени в бялото вещество във фронталния лоб на мозъка при пациенти с РАС в сравнение със здрави контролни участници.
Наблюдавани са и по-ниски нива на холина в лявата половина на таламуса при децата с аутизъм. Някои изследвания откриха, че по-ниските нива на холина в таламуса са свързани с повишена тежест на стереотипните поведения и нарушенията на общуването при деца с РАС на възраст между 7 и 18 години.
Бяха изследвани и ефектите от допълнителния прием на холин. През 2019 година учени проведоха двойно-сляпо рандомизирано изпитване върху комбинираните ефекти от донепезил и холин (по 350 мг дневно в продължение на 8 седмици във фазата с отворен етикет) в сравнение с плацебо. При третираната група имало траен ефект върху възприятийните езикови умения при децата с РАС в течение на 6 месеца след лечението, като по-значителни ефекти се наблюдавали при тези на възраст под 10 години.
Друго проучване описва обичайния прием на холин и холиновия статус. На базата на данни от американска мрежа за изследвания на интервенции срещу аутизма било установено, че между 60 и 93% от децата с РАС консумират по-малко от препоръчителното достатъчно количество холин. Децата с аутизъм имали и по-ниски плазмени нива на съединението в сравнение с контролните участници. Авторите заключават, че приемът на холин е недостатъчен при значителен брой деца с РАС, което би могло да допринася за аномалиите в зависимия от фолата едновъглероден метаболизъм, наблюдавани при много деца със състоянието.
- ХАДВ
При едно рандомизирано контролирано изпитване деца от 2- до 5-годишна възраст с фетално алкохолно разстройство приемали холин (513 мг дневно, набавяни от 1,25 г холин битартрат на прах) или плацебо в течение на 9 месеца, като били проследени до 4 години след това (до средна възраст 8,6 години). При проследяването тези от тях, които приемали холина, имали по-малко поведенчески симптоми на ХАДВ в сравнение с плацебо групата. Те имали и по-добра работна и вербална памет, визуално-пространствени умения и невербална интелигентност от другите, които приемали плацебо.
- Дислексия
Редица изследвания разгледаха нивата и метаболитите на холина във връзка с маркерите за дислексия. Едно от тях измерило способността за четене и изпълнителната функция при 24 деца на възраст от 8 до 12 години с дислексия и 30 без състоянието. При момичетата с дислексия се наблюдавала силна, статистически значима обратна връзка между скоростта на обработка на информация от мозъка и холина. Добре установено е, че хората с дислексия имат удължено време за реакция, и изглежда са налице промени в метаболитите, които може да са обещаващи като възможни маркери за дислексия. По-ранен труд разкри, че нивата на холина са в отрицателно съотношение с четенето и свързани с него лингвистични мерки в областта на фонологията и лексиката в тилния дял на мозъка, левия темпоропариетален регион и малкия мозък. Друго изследване, фокусиращо се върху зрителния и темпоропариеталния кортекс, показа, че при децата с дислексия нивата на холина са със 7,6% по-ниски в левия темпоропариетален регион и с 5,5% по-ниски в зрителния кортекс в сравнение с тези на контролните участници.
- Скорост на обработка и внимание
Добре известно е, че скоростта на обработка и работната памет може да са редуцирани както при хората с ХАДВ, така и при тези с дислексия, а най-засегнати са страдащите едновременно от двете състояния. През 2018 година учени изследваха ефектите от майчиния прием на холин по време на бременността. Жени в началото на третия триместър били произволно разделени на две групи, които приемали по 480 или 930 мг холин на ден до раждането. Скоростта на обработка на информацията и визуално-пространствената памет при бебетата им били изследвани на възраст 4, 7, 10 и 13 месеца. Резултатите показали, че средното време за реакция (усреднено за четирите възрасти) било значително по-бързо при децата, родени от майки, които приемали по-високата доза холин (930 мг).
Тези открития предполагат, че приемането на около двойно по-голямо от стандартно препоръчваното количество холин от майката през третото тримесечие от бременността подобрява скоростта на обработка на информация при бебето. Когато децата били проследени на 7-годишна възраст, онези от тях, чиито майки приемали дневно по 930 мг холин през третия триместър на бременността, имали значително по-добри нива на постоянно внимание (способността за поддържане на вниманието продължително време). Това може да се отдаде на тяхната способност да поддържат холинергичната активност в префронталния кортекс на мозъка, който регулира контрола върху вниманието. Тези открития са интересни и имат по-широки възможни последици, в това число потенциални изследвания, фокусиращи се върху холиновия статус и вниманието/невниманието при хората с ХАДВ и/или дислексия.
Заключение
През последните години бяха натрупани данни, които хвърлят светлина върху потенциалната роля на холина. Все повече доказателства сочат, че той е важен за неврологичното развитие и мозъчната функция. Възможно е ролите на холина да са различни в зависимост от жизнения стадий и формата на РНР. Механизмите са сложни и навярно многостранни. Модулации на патологията в бялото вещество, нарушена миелинизация, променени нива на мозъчни метаболити и потенциални компенсиращи механизми бяха описани във връзка с холиновите маркери. Необходими са по-нататъшни изследвания за доизясняване на досегашните открития.
Някои организации вече започват специално да упоменават ролята на холина за невроразвитието. Например както Американската академия по педиатрия (ААР), така и Американската медицинска асоциация (АМА) посочват важността на майчиния прием на холин по време на бременността и кърменето, и признават, че осигуряването на недостатъчно холин през първите 1000 дни след зачеването би могло да доведе до доживотни дефицити в мозъчната функция въпреки попълването на запасите от нутриента впоследствие. ААР призовава педиатрите да направят нещо повече от това да препоръчват „добра диета“ и да се уверят, че бременните жени и малките деца имат достъп до храна, набавяща достатъчни количества изграждащи мозъка хранителни вещества, едно от които е холинът.
Основните групи храни, за които е известно, че допринасят за набавянето на холин, са млякото, яйцата и производните им продукти, както и месото, зърнените култури и рибата. От АМА обясняват, че по време на бременността развитието на когнитивната функция, невралната тръба и хипокампуса е зависимо от достатъчния прием на холин, и призовават витаминните добавки за бременни жени да съдържат „базирани на доказателства“ количества холин.
Скорошен анализ на над 180 пренатални добавки, предлагани в търговската мрежа, показа, че те често съдържат само част от жизнено необходимите витамини, и то в количества под препоръчителните. Резултатите сочат, че холинът е включен само в 40% от пренаталните добавки, в средна доза 25 мг. Авторите заключават, че жените, които не консумират по няколко яйца на седмица, биха имали полза от такива добавки, съдържащи холин. Те препоръчват дневен прием на минимум 350 мг холин през първите две тримесечия от бременността и около 600 мг през третото тримесечие. EFSA (Европейският орган за безопасност на храните) определя като достатъчен прием 480 мг дневно за бременни жени и 520 мг дневно за кърмачки. Трябва да се отбележи, че за холина няма официално установени максимални поносими нива.
В заключение, време е да се обърне по-голямо внимание на холина от гледна точка на нервното развитие и неговите нарушения. Оптималният прием на холин може предложи известна подкрепа за невроните в ранния етап от живота и да помогне за смекчаване на някои когнитивни ефекти в по-късна възраст, породени от разстройства на нервното развитие. Изследванията показват, че холинът може да действа като модифицируем фактор за определени нарушения на нервното развитие.
В много страни като Обединеното кралство все още няма официални препоръки за приема на холин. Въвеждането и затвърждаването на такива препоръки за жените в детеродна възраст може да има огромен ефект за подкрепа на нервното развитие на бъдещите поколения.
Статия от вестник ЛЕЧИТЕЛ
Прочетете още за Витатабс Холин.
